自2015年下半年以来，关于仿制药一致性评价相关政策密集出台，关于仿制药的质量问题已经成为药企当前需要立即解决的问题。所谓仿制药一致性评价，是指将仿制药对比其原研药，在临床的有效性和安全性上进行对比，使其能够达到原研药的相同的治疗效果和用药安全。

溶出度是固体制剂的关键性评价指标和基础

要完成仿制药的一致性评价，需要进行三个层次的一致性评价，即药学等效型（PE）、生物等效型（BE）和临床疗效等效型（TE）。三者之间存在着一定的层次和相互关系，在这三个层次中，药学等效性是基础，只有药学等效性一致了，生物等效性一致性的可能性就会增强，进而才会有临床疗效等效性的可能，三者之间的关系如图1所示：

图1：仿制药一致性评价三个层次之间的关系

在上述的三个层次中，只有当药效等效性一致的情况下，生物等效性才有可能多数一致，BE试验的成功率才会显著提高，反之，如果药效等效性本身不一致，那么生物等效性就一定多数不一致。而药学等效性和生物等效性都满足要求，在BE试验成功的情况下，也并不意味着原研药和仿制药在临床疗效就一定相当，越来越多的文献报道证明，通过BE试验的部分仿制药临床疗效与原研药依然有差距。

综上所述，只有在药学等效性上的严格要求，才能尽可能地增加仿制药在年老患者、在体质虚弱患者体内生物利用度高的概率，从而弥补了“生物等效性试验的局限与不足”。只要药学等效性比较得越充分、越多层次、多角度，多方面，就可使仿制药的内在品质无限趋近于原研药，从而实现仿制药的品质提升，因此，药学等效性是保证仿制药一致性评价的基石。目前，我国大量的仿制药均为固体制剂，而溶出度又是固体制剂内在品质的灵魂与核心所在。因此，要保证仿制药的一致性，就需要从溶出度入手，通以对药效一致性评价的“关键性评价指标——多条溶出曲线” 进行测量，分析和评价，从而指导企业如何更科学有效地开展工作。

多条溶出曲线的评定

多条溶出曲线是指，在多pH值溶出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定。通过对仿制药在各种溶出介质，在不同时间点的溶出情况对比原研药的相应数值，从而对仿制药的溶出度进行一致性评价。这种测量方式已成为“剖析”和“肢解”口服固体制剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段，成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。

当前，企业在进行多条溶出曲线评定时，多是从环境（PH值）和蠕动强度两个人体消化道中最为关键的两个参数进行区分对比。所谓优质药品，是指可在任何体内环境下（即pH值宽泛范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。而劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。比如，我们对某种试剂在不同转速下的溶出度进行测量，基于不同的溶出度曲线，对比不同人群对于该试剂不同的生物利用度，找出溶出度同生物利用度之间的关联性，就能快速的进行仿制药药学一致性的评价了。

图2：基于不同转速的溶出曲线对比

如图2所示，在50转速的情况下，该两种药物的溶出度存在明显差异，而这和两种制剂的生物利用度存在着显著的相关性，而对比100转速的情况，两种试剂的溶出度则没有明显的差异。只有识别出不同环境下溶出度的对比情况，以及同其他指标是否相关，才能更好、更全面地进行一致性的评价。

数据模型在多条溶出曲线的评定上的应用

数据模型是通过运用数学的方法，对现实事物及其相互关系的抽象，从而从数学角度对其进行归纳，解读，数据模型可帮助人们了解不同事物的关系，并基于此进行预测和估计。在多条曲线溶出度方面，数据模型帮助研发人员去识别出对于药品影响作用较大的因子，并以此构建溶出度预测模型，从而对各种条件下的溶出度进行合理的预测，这些对于后续的溶出度的测量和改进都有着很好的指导作用。

SAS集团旗下的JMP数据分析软件把图形分析、交互分析整合到其研发数据分析方法论和数据挖掘方法集中，成为全球医药、化工、半导体等行业的数据分析标准。在仿制药市场，大型仿制药企业TEVA借助JMP来对其产品研发和质量、工艺、生产进行全面的数据分析和建模，为其庞大的仿药产业提供快捷、高效的药物一致性保障。

在TEVA，工程师通过使用JMP在QbD（质量源于设计）和产品质量保证上使用了大量的统计分析、DOE和数据建模等统计分析方法，加速产品研发和品质保证。JMP帮助更多的工程师快速掌握相关统计分析方法，更好地完成统计工作。

JMP在TEVA中的应用包括：

• 溶出度及关键因子回归建模

药物的溶出度，除了环境和蠕动强度外，还有可能和色谱行为、分子量、分子碎片、UV吸收 特征等因子，并且这些因子之间也存在一定关联。使用JMP对显著性因子进行识别，对于因子之间的交互作用进行分析，并构造出溶出度回归模型，可以帮助工程师更好的认识因子，从而对于溶出度有一个更加深刻的理解。

图3：试剂溶出度及关键因子回归建模分析

• 可视化的溶出度曲线对比

在多条溶出曲线评定中，仅仅按质量标准进行单一测定方法的溶出数据和溶出曲线的对比是不够的，还需进行水、pH值3和pH值6.8缓冲液等溶剂中的溶出数据和溶出曲线的对比，并以统计学方法求证溶出参数（如f因子、weibull分布函数的尺度参数、位置参数和形状参数）、释药模型间的差异，通过综合分析，探求其释药行为的一致性。JMP不仅仅可以构建整体模型，去预测整体的差异性，并且可以通过对多条溶出度曲线进行对比，帮助相关人员更好的去发现不同溶出曲线之间的差异。

图4：多条溶出度曲线对比分析

• 溶出度预测及模拟

构建合适的溶出度模型之后，JMP的刻画器可以帮助工程师快速的对溶出度曲线进行预测。除此之外，JMP也能基于各个作用因子进行相应的模拟，帮助研发人员去识别出对于不同环境的溶出度对比情况，从而更为快速的进行研发工作的不断改进。

图5：JMP预测刻画器进行溶出度预测及模拟

在仿制药的一致性过程中，多条溶出曲线是使其保障质量的关键性工作。基于多条溶出曲线一致性的工作，需要进行大量的试验，通过运用数据建模，可以帮助我们更好的认识溶出曲线同相关因子的关联，更好的进行相关评定。除此之外，一致性评价还需要进行大量的临床试验、药理试验等来进行检验，而数据分析在这些校验工作中也有着不可替代的重要作用。JMP将行业领先的 SAS® Analytics 功能与 JMP 的动态图形功能相结合，帮助研发人员快速对各种实验数据进行分析，对药物开发过程每个阶段（临床前、临床和上市后）安全性与疗效数据进行分析研究的效率和精确度，帮助研发人员进行药品研发工作的各项一致性实验工作，将大大提升仿制药一致性评价的速度，提升仿制药的质量。